2018-09-11 10:40来源：CPhI制药在线 作者：Tumour
最近，来自圣地亚哥的斯普里斯研究所的研究人员与其他机构的专家合作，开发了一种新型疫苗，这种疫苗与现有的免疫治疗方法联合(图1)，不仅可以有效地对抗黑素瘤，而且还能预防治疗后的复发。这一结果发表在近期的PNAS杂志上，题为"Adjuvant effect of the novel TLR1/TLR2 agonist Diprovocim synergizes with anti-PD-L1 to eliminate melanoma in mice"。
图1：Model of key cellular events mediating the antitumor effect of Diprovocim-adjuvant immunization plus checkpoint inhibition.
小鼠模型中实验获得完全成功
研究人员在一种恶性黑色素瘤的小鼠模型中测试了三种不同的治疗方案。所有的小鼠都接受了抗PD-L1抗体的癌症免疫疗法，但除此之外，它们还接受了不同的疫苗变体。
Boger教授和团队将老鼠分成三组：一组皮下注射卵清蛋白，一组皮下注射卵清蛋白加上一种叫做Diprovocim的分子，第三组注射卵清蛋白和另一种佐剂明矾。
Diprovocim可以诱导人类和老鼠细胞产生细胞因子（TNF & IL6），TNF的产生具有剂量依赖性。在人THP-1细胞和外周血单核细胞中，EC50分别达到110pM和875pM；在小鼠原发性腹腔巨噬细胞和骨源性DC细胞中，EC50分别达到1.3pM和6.7nM[图2]。
图2：Diprovocim induces cytokine secretion by mouse and human cells.
为了进一步了解Diprovocim的作用机制，研究者通过分析C57BL/6J野生型和缺陷型小鼠中TLR的组分，结果发现，Diprovocim靶向的是TLR1/TLR2,进而激活下游的MAPK和NF-κB信号通路[图3]。
图3：Diprovocim activates mouse and human TLR1/TLR2.
研究人员发现，接种卵清蛋白加Diprovocim同时进行抗PD-L1抗体治疗的8只小鼠，在54天内的存活率为100%。相比之下，接受免疫疗法和卵清蛋白的啮齿动物却没有存活下来。那些接受抗PD-L1抗体和明矾的疫苗的人在同一时期内的存活率是25%[图4]。
图4：Inhibition of B16-OVA tumor growth by pretumor (1 and 2) or posttumor (3 and 4) treatment with Diprovocim-adjuvanted tumor vaccination and anti-PD-L1.
疫苗可预防肿瘤复发
小鼠模型中实验的完全成功，并不是研究人员兴奋的唯一原因。事实上，这种实验性疫苗还有另一个积极的作用--即保护身体免受肿瘤复发的困扰。
与诺贝尔奖得主Bruce Beutler共同主持这项研究的Dale Boger教授说："就像疫苗可以训练身体抵抗外部病原体一样，这种疫苗可以训练免疫系统去追踪肿瘤。"
科学家们发现，当他们试图在第二组实验组中重新引入黑素瘤的肿瘤时，"这是不可能的"，Boger教授解释说："这只动物已经接种了疫苗。"当他们在实验室进行更多的实验时，研究人员能够确定，Diprovocim能促进免疫系统产生肿瘤浸润的淋巴细胞，增强免疫反应来攻击和消除肿瘤细胞[图5]。
图5：Diprovocim enhances TILs and antitumor CTL responses in per treatment.
Boger教授和他的团队也注意到，疫苗和Diprovocim可以很容易地运输，这就不需要直接注射到一个主要的癌症肿瘤部位才能发挥作用。相反，注射可以在肌内进行。
在未来，研究人员希望继续试验这种疫苗，并确认在与其他类型的癌症治疗一起进行时，这种疫苗是否有效。
Tollbridge Therapeutics公司拥有Diprovocim的专利,其由2011年诺贝尔生理或医学奖获得者Bruce Beutler和Dale Boger教授创建。
参考来源：
1. Adjuvant effect of the novel TLR1/TLR2 agonist Diprovocim synergizes with anti-PD-L1 to eliminate melanoma in mice. doi.org/10.1073/pnas.1809232115.
2. www.medicalnewstoday.com
